Carfilzomibe no tratamento de pacientes com mieloma múltiplo recidivado ou refratário, que receberam terapia prévia / Carfilzomib in the treatment of patients with relapsed or refractory multiple myeloma who have received prior therapy

INTRODUÇÃO: O mieloma múltiplo (MM) é uma neoplasia hematológica maligna caracterizada pela proliferação descontrolada de plasmócitos alterados na medula óssea, resultando na produção aumentada de imunoglobulinas não funcional (proteína monoclonal). O acúmulo destas imunoglobulinas e a interação dos plasmócitos com outras células da medula óssea resultam em anemia, lesões ósseas, infecções, hipercalcemia, injúria renal, fadiga e dor. A incidência mundial informada pelo Globocan é de 2,2 novos casos por 100.000 habitantes em homens e 1,5/100.000 em mulheres, com ocorrência, a nível mundial, de 176 mil novos casos e 117 mil mortes em 2020. Carfilzomibe é um agente antineoplásico, inibidor de proteassoma que se liga seletiva e irreversivelmente nos sítios ativos. Tem atividade antiproliferativa e pró-apoptóticas. PERGUNTA DE PESQUISA: Kyprolis® (carfilzomibe) em combinação com dexametasona é eficaz e seguro no tratamento de pacientes com mieloma múltiplo recidivado ou refratário que receberam uma terapia prévia quando em comparação a bortezomibe, ciclofosfamida, dexametasona, cisplatina, doxorrubicina, doxorrubicina lipossomal, etoposídeo, melfalana, vincristina ou talidomida? EVIDÊNCIAS CLÍNICAS: O demandante realizou as buscas na literatura utilizando as seguintes bases de dados: The Cochrane Library, Medline via PubMed, Literatura Latino-Americana e do Caribe em Ciências da Saúde (LILACS), Centre for Reviews and Dissemination (CRD), o que resultou na inclusão de 14 publicações. Na análise conduzida pela Secretaria Executiva foram consideradas 12 publicações referentes a um ensaio clínico randomizado e uma publicação de revisão sistemática. O estudo ENDEAVOR foi um ensaio clínico de fase III, multicêntrico, aberto, que incluiu 929 participantes randomizados para receber carfilzomibe+dexametasona ou bortezomibe+dexametasona. A mediana de SLP foi 18,7 meses (IC 95%, 15,6 a não estimável) no grupo que recebeu carfilzomibe comparado a 9,4 meses (IC 95%, 8,4 a 10,4) no grupo que recebeu bortezomibe, resultando em uma magnitude de benefício absoluto de 9,3 meses (HR 0,53 [IC95% 0,44 a 0,65]; p< 0,0001). A duração mediana de resposta foi 21,3 meses (IC95% 21,3 a não estimável) no grupo carfilzomibe e 10,4 meses (IC95% 9,3 a 13,8) no grupo bortezomibe. Em ambos os grupos, 98% dos participantes apresentaram eventos adversos (qualquer grau), sendo a anemia (43% versus 28%), diarreia (36,7% versus 40,6%) e febre (32,6% versus 15,4%) os eventos mais frequentes nos grupos carfilzomibe e bortezomibe, respectivamente. Os eventos adversos mais comuns grau 3 ou maior foram reportados em 81,9% dos participantes do grupo carfilzomibe (n=379) e 71,1% no grupo bortezomibe (n=324), sendo a anemia (17,3% no grupo carfilzomibe e 10,1% no grupo bortezomibe), hipertensão (14,9% versus 3,3%), trombocitopenia (12,5% versus 14,7%),os três eventos mais frequentes. Insuficiência cardíaca grau 3 ou superior, foi mais frequente no grupo carfilzomibe (6%) que no grupo bortezomibe (2%.). AVALIAÇÃO ECONÔMICA: O demandante apresentou uma análise de custo-efetividade. Na análise do cenário base, em um horizonte temporal de 30 anos, carfilzomibe acrescentou ganhos incrementais de 1,19 QALY, resultando em uma razão de custo utilidade incremental (RCEI) de R$ 195.310,00 por QALY. No cenário proposto pela Secretária-Executiva (horizonte temporal de 10 anos e valor de utilidade derivada do estudo ENDEAVOR), carfilzomibe gerou benefício de 0,63 QALY, com RCEI de R$ 365.830,00 por QALY. ANÁLISE DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: Com o desconto apresentado pelo demandante, a incorporação de carfilzomibe ao SUS implica em custos adicionais ao sistema de saúde no montante de aproximadamente R$ 365 milhões em cinco anos. A principal limitação da análise foi a estimativa da população. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: Foram identificadas 10 tecnologias potenciais para compor o esquema terapêutico de pacientes adultos com mieloma múltiplo recidivado ou refratário: Belantamabe mafodotin, Ciltacabtageno autoleucel, Elranatamab, Iberdomida, Idecabtagene vicleucel, Isatuximabe, nivolumabe, selinexor, teclistamab, venetoclax. Tais medicamentos são anticorpo monoclonal ligado a um antineoplásico, anticorpo biespecífico, anticorpo monoclonal, imumodulador, terapias baseadas em células T autólogas geneticamente modificadas (CAR-T), inibidor SINE, ou inibidor de Bcl-2. A maioria não possui registro na FDA, EMA ou Anvisa. CONSIDERAÇÕES FINAIS: Os resultados sugerem eficácia e segurança do carfilzomibe na população elegível, porém, no horizonte temporal de 10 anos, com QALY < 1, RCEI de R$ 365.830,00 por QALY e impacto orçamentário de aproximadamente R$ 17 milhões no primeiro ano de incorporação e R$ 131 milhões no 5º ano da incorporação, totalizando R$ 365 milhões em cinco anos. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: Os membros do Plenário presentes na 109ª Reunião Ordinária da Conitec, realizada no dia 08 de junho de 2022, sem nenhuma declaração de conflito de interesse, deliberaram por unanimidade, encaminhar o tema para consulta pública com recomendação preliminar desfavorável à incorporação de carfilzomibe para o tratamento de mieloma múltiplo recidivado ou refratário no SUS. Os membros consideraram a evidência científica boa e favorável ao carfilzomibe, porém, a RCEI e o impacto orçamentário foram considerados muito altos para o tratamento de uma doença que já tem outras opções terapêuticas disponíveis no SUS. CONSULTA PÚBLICA: Entre os dias 08/07/2022 e 27/07/2022 foram recebidas 421 contribuições, sendo 152 pelo formulário para contribuições técnico-científicas e 269 pelo formulário para contribuições sobre experiência ou opinião de pacientes, familiares, amigos ou cuidadores de pacientes, profissionais de saúde ou pessoas interessadas no tema. A maioria foi a favor da incorporação de carfilzomibe no SUS (97% via formulário técnico-científico e 100%). O principal benefício apontado nas contribuições técnico-científicas foi sobre a eficácia, aumento da sobrevida e qualidade de vida, além da disponibilidade de mais uma opção terapêutica e promoção da igualdade no tratamento nos sistemas público e privado de saúde. A empresa detentora do registro do medicamento atualizou o preço do medicamento, e consequentemente os valores do impacto orçamentário e avaliação econômica. No impacto orçamentário o valor ficou em R$ 95,3 milhões em cinco anos. Nas contribuições de experiência e opinião, a totalidade dos respondentes discordou da recomendação preliminar da Conitec. No âmbito das opiniões e experiências positivas, foi mencionada a necessidade de garantir o acesso ao carfilzomibe, especialmente por representar uma alternativa para pacientes recidivados e refratários. Também foi citada a eficácia da tecnologia. Como dificuldades, destacou-se a falta de acesso pelo SUS. Em relação a outros medicamentos, foram mencionados benefícios, mas, também, a eficácia limitada no caso de pacientes recidivados. RECOMENDAÇÃO FINAL DA CONITEC: Os membros do Plenário da Conitec, em sua 112ª Reunião Ordinária, realizada no dia 31 de agosto de 2022, deliberaram por maioria simples, recomendar a não incorporação no SUS de carfilzomibe para o tratamento de pacientes com mieloma múltiplo recidivado ou refratário, que receberam terapia prévia, no SUS. Não houve apresentação de dados clínicos adicionais. Com o preço do medicamento atualizado, ainda assim não se mostrou custo-efetivo. Foi assinado o Registro de Deliberação nº 765/2022. DECISÃO: Não incorporar, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS, o carfilzomibe para o tratamento de pacientes com mieloma múltiplo recidivado ou refratário, conforme a Portaria nº 107, publicada no Diário Oficial da União nº 184, seção 1, página 75, em 27 de setembro de 2022.

Eficacia y seguridad de daratumumab (monoterapia) en el tratamiento de mieloma múltiple refractario del subtipo del mieloma refractario y recaída (altamente tratado), con uso de inhibidores de proteosoma (bortezomib) y un agente inmunomodulador (lenalidomida) y progresión a la enfermedad con el último tratamiento / Efficacy and safety of daratumumab (monotherapy) in the treatment of refractory multiple myeloma of the refractory myeloma subtype and relapse (highly treated), with the use of proteosome inhibitors (bortezomib) and an immunomodulatory agent (lenalidomide) and progression to the disease with the last treatment

INTRODUCCIÓN: La mayoría de pacientes afectados con mieloma múltiple (MM) eventualmente recaerán después de un primer tratamiento inicial, requiriendo de tratamientos adicionales consecutivos. Las opciones de tratamiento disponibles en la institución incluyen a talidomida, corticoides, agentes alquilantes, quimioterapia a altas dosis, trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos, bortezomib y lenalidomida. En un reciente dictamen, el IETSI no aprobó el uso de pomalidomida en combinación con dexametasona a dosis bajas, en pacientes que fallaron tanto a bortezomib como a lenalidomida debido a que la evidencia mostró una diferencia marginal en la sobrevida global (SG) y sobrevida libre de progresión (SLP) y a costa de un mayor riesgo de eventos adversos, en comparación a dexametasona a dosis altas. OBJETIVO: El presente dictamen tiene como objetivo evaluar la evidencia disponible acerca de la eficacia clínica y perfil de toxicidad de daratumumab en pacientes adultos con MM refractario y recurrente (MM-RR), que hayan sido tratados previamente con un inhibidor de proteosoma (IP) (bortezomib) y un agente inmunomodulador (Al) (lenalidomida) y que hayan demostrado progresión de la enfermedad con el último tratamiento. TECNOLOGÍA SANITARIA DE INTERÉS: DARATAMUMAB Daratumumab (Darzalex, Janssen) es un anticuerpo monoclonal humanizado que se dirige a la proteína CD38. Este es una glicoproteína de transmembrana que se encuentra en grandes cantidades en las células de mieloma múltiple y en las células linfoides normales, independientemente de la enfermedad. Al unirse a CD38 activa el sistema inmunitario propio del paciente e induce la lisis de las células tumorales mediante citotoxicidad dependiente del complemento, citotoxicidad mediado por anticuerpos y fagocitosis, y de esa manera mata a las células del MM. METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad de daratumumab en pacientes adultos con MM refractario y recurrente, y que hayan sido altamente tratados previamente con un inhibidor de proteosoma (bortezomib) y un agente inmunomodulador (lenalidomida) y que hayan demostrado progresión de la enfermedad con el último tratamiento. Esta búsqueda se realizó utilizando los metabuscadores: Translating Research into Practice (TRIPDATABASE), National Library of Medicine (Pubmed-Medline) y Health Systems Evidence. Adicionalmente, se amplió la búsqueda revisando la evidencia generada por grupos internacionales que realizan revisiones sistemáticas (RS), evaluación de tecnologías sanitarias (ETS) y guías de práctica clínica (GPC), tales como la Cochrane Group, The National Institute for Health and Care Excellence (N IC E), the Agency for Health care Research and Quality (AHRQ), The Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH) y The Scottish Medicines Consortium (SMC). Esta búsqueda se completó ingresando a la página web www.clinicaltrials.gov, para así poder identificar ensayos clínicos en elaboración o que no hayan sido publicados aún y así disminuir el riesgo de sesgo de publicación. RESULTADOS: La evidencia disponible de la eficacia clínica de daratumumab en pacientes con MM­RR que han fallado o son refractarios a un IP y un Al, procede de dos ensayos de fase II (Lonial 2016 (estudio SIRIUS) y Lokhorst 2015) y abiertos que evaluaron dosis diferentes en múltiples etapas y sin un grupo de comparación, cuyo objetivo primario era examinar la tolerabilidad y la respuesta objetiva global. Después de una mediana de seguimiento de 31 meses, la SG se estimó en 18.6 meses y la SLP en 3.7 meses. Existen limitaciones importantes en la evidencia disponible de la eficacia clínica de daratumumab. Los datos provenían de estudios pequeños de un solo brazo, en un número limitado de pacientes y las poblaciones de ambos ensayos eran disimiles lo cual hace inapropiado el uso de sus datos agregados. Al no existir un grupo comparador, se desconoce cuál es el beneficio clínico relativo de daratumumab. Incluso las comparaciones indirectas realizadas por el grupo evaluador de Instituto Nacional de Salud y Excelencia Clínica (NICE, por sus siglas en inglés) presentaron gran incertidumbre revelando las limitaciones cuando se intentó derivar la eficacia clínica relativa a partir de estudios de un solo brazo. demás, la forma de presentación del estudio de Lonial et al., incrementa la incertidumbre respecto al uso de daratumumab. Ya que hubo una importante proporción de pacientes que recibieron varias líneas de tratamientos después de progresar con daratumumab. La información respecto al número y naturaleza de estos tratamientos, que incluyen tratamientos previamente recibidos (disponibles en la institución), no está disponible en el artículo publicado. Se conoce estos datos a partir del documento de Evaluación de Tecnología Sanitaria (ETS) de NICE. Otro aspecto no aclarado por los autores del estudio fue el número promedio de dosis de daratumumab que los pacientes recibieron y toleraron. Por último, no existen estudios que brinden información de las propiedades farmacocinéticas de daratumumab en pacientes con insuficiencia renal o hepática. Aunque la ETS realizada por NICE recomienda el uso de daratumumab, esta recomendación está condicionada a la aplicación de un descuento confidencial en su precio. Debido a que la eficacia clínica relativa de daratumumab en comparación con las opciones disponibles tenía un alto grado de incertidumbre, los estimados de costo-efectividad no eran confiables y no permitían una clara interpretación de los análisis. Se debe agregar también que, aunque se intentó evaluar si daratumumab cumplía con los criterios de "end of life treatmenr, una especificación que permite que medicamentos con evidencia limitada puedan ser aprobados, no se pudo determinar con la evidencia disponible, que daratumumab extendiera la vida en tres meses. Por ello, la aplicación de un descuento en el precio era necesario para compensar la incertidumbre de la eficacia clínica de daratumumab. Respecto al perfil de seguridad de daratumumab, se observó una importante toxicidad de la medula ósea (23 - 33 %), los cuales fueron en su mayoría de severidad suficiente para requerir una intervención. Daratumumab estuvo también asociado con un importante porcentaje de efectos adversos serios (30 %), los cuales no fueron descritos en el estudio de Lonial et al., 2016, pero en el ensayo previo (Lokhorst et al., 2015) se menciona que los eventos serios más frecuentes fueron las infecciones. El balance riesgo beneficio del uso de daratumumab no se puede determinar dado que existe un alto grado de incertidumbre acerca de su beneficio clínico, mientras que muestra un riesgo importante de eventos adversos serios. Asimismo, la inversión de los limitados recursos en esta tecnología tiene un alto riesgo de no tener un perfil de costo-oportunidad favorable, lo que significa que su financiación retrasaría o limitaría el financiamiento de otras intervenciones con claro beneficio en la población. CONCLUSIONES: Daratumumab fue aprobado para su uso en pacientes con MM-RR altamente tratados con al menos tres tratamientos previos que incluyeran un IP y un Al en base a un ensayo de fase II en 106 pacientes. Este fue un estudio abierto de evaluación de dosis de un solo brazo y etapas múltiples. El objetivo principal fue la respuesta objetiva global. La SG y la SLP fueron evaluadas de manera secundaria. Los estimados de la SG de los ensayos disponibles son inciertos debido a que están confundidos por los efectos de los tratamientos recibidos después de daratumumab. Una alta proporción de pacientes incluidos en los dos ensayos recibieron subsiguientes líneas de tratamientos después de recibir daratumumab. Existen limitaciones importantes en la evidencia disponible de la eficacia clínica de daratumumab. Los datos provenían de estudios pequeños de un solo brazo, en un número limitado de pacientes y las poblaciones de ambos ensayos eran disimiles lo cual hace inapropiado el uso de sus datos agregados. Al no existir un grupo comparador, se desconoce cuál es el beneficio clínico relativo de daratumumab. La ETS de NICE aprobó de manera condicionada el uso de daratumumab según su indicación aprobada. Este fue un arreglo confidencial entre la compañía fabricante del medicamento y el NHS debido a la incertidumbre de la eficacia clínica de daratumumab en comparación a otras opciones disponibles El uso de daratumumab produjo depresión de la medula ósea en alrededor de la cuarta parte de los pacientes, de severidad suficiente para requerir intervenciones. Asimismo, su uso produjo eventos adversos serios en aproximadamente el 30% de los pacientes. La naturaleza de estos efectos adversos serios solo fue descrita en un ensayo, señalando que el 10% de ellos eran infecciones. El balance riesgo beneficio del uso de daratumumab no se puede determinar dado que existe un alto grado de incertidumbre acerca de su beneficio clínico, mientras que muestra un riesgo importante de eventos adversos serios. Asimismo, la inversión de los limitados recursos en esta tecnología tiene un alto riesgo de no tener un perfil de costo-oportunidad favorable, lo que significa que su financiación retrasaría o limitaría el financiamiento de otras intervenciones con claro beneficio en la población. Por lo expuesto, el Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación ­ 'ETS' no aprueba el uso de daratumumab en pacientes adultos con mieloma múltiple refractario y recaída altamente tratados que hayan recibido previamente un inhibidor de proteosoma (bortezomib) y un agente inmunomodulador (lenalidomida) y que hayan demostrado progresión de la enfermedad con el último tratamiento.

Eficacia y seguridad de bortezomib en pacientes con mieloma multiple recidivante y/0 refractario a uno o más tratamientos previos / Efficacy and safety of bortezomib in patients with recurrent multiple myeloma and / or refractory to one or more previous treatments

INTRODUCCIÓN: Antecedentes: El presente dictamen expone la evaluación de tecnología de la eficacia y seguridad de Bortezomib para su uso en pacientes con mieloma múltiple recidivante y/o refractario a uno o más tratamientos previos. Como antecedente relevante, existe un dictamen emitido por IETSI-ESSALUD sobre el uso de Bortezomib como primera línea de tratamiento en pacientes con mieloma múltiple. Generalidades: El mieloma múltiple es una neoplasia hematológica caracterizada por la proliferación de células plasmáticas que producen inmunoglobulinas monoclonales. Estas células, proliferan en la medula ósea y suelen producir destrucción ósea masiva manifestada por lesiones osteolíticas, osteopenia e incluso fracturas patológicas. Clínicamente suele presentarse con dolor óseo y lesiones líticas, proteínas séricas totales incrementadas, proteínas monoclonales incrementadas en suero u orina, anemia de origen incierto, hipercalcemia e incluso insuficiencia renal aguda o síndrome nefrótico por amiloidosis primaria concurrente. Tecnología Sanitaria de Interés: sobre Bortezomib: Bortezomib es un inhibidor de proteosomas, el primero de su clase, que actúa en la homeostasis proteica celular bloqueando específicamente el proteosoma 26. Este proteosoma 26 es una enzima que se encarga normalmente de catalizar todas las proteínas anormales que son generadas usualmente en el metabolismo. La inhibición de este proteosoma conlleva a apoptosis celular y es por lo tanto un blanco interesante en terapia del cáncer. Estrategia de Busqueda: Se realizó una estrategia de búsqueda sistemática de la evidencia científica con respecto al uso de bortezomib en pacientes con mieloma múltiple recidivante y/o refractario a uno o más tratamientos previos. Las siguientes fuentes han sido revisadas y consultadas: Medline/Pubmed, Trip Database, The Cochrane Library, The National Institute for Health and Care Excellence (NICE) del Reino Unido, The Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN) de Escocia, The National Guideline Clearinghouse (NCG) de los Estados Unidos, The American Society of Clinical Oncology (ASCO) de los Estados Unidos, The National Comprehensive Cancer Network (NCCN) de los Estados Unidos. RESULTADOS: Sinopsis de la Evidencia: Se realizó la búsqueda y revisión de la evidencia científica actual para la evaluación de la eficacia y seguridad de Bortezomib en pacientes con mieloma múltiple recidivante y/o refractario a uno o más tratamientos previos. Se presenta la información encontrada de acuerdo al tipo de evidencia revisada: Guías de Práctica Clínica (GPC): Se describió la GPC de la Evaluaciones de Tecnologías Sanitarias (ETS): Se encontró una evaluación de tecnología elaborada por la NICE del Reino Unido del año 2007 (Documento TA 129 de la NICE).NCCN Versión 3 del año 2016; Revisiones Sistemáticas (RS) o Meta-análisis: Se encontró la RS de Scott et al., 2016 del grupo colaborativo Cochrane; Estudios Primarios: Se consideraron tres ensayos clínicos pertenecientes a Richardson, et al., 2005, Garderet et al., 2012, Hjorth et al., 2012. CONCLUSIONES: El objetivo del presente dictamen fue evaluar la eficacia y seguridad de Bortezomib para su uso en pacientes con mieloma múltiple recidivante y/o refractario a uno o más tratamientos previos. Esta indicación actualmente no está contemplada en el petitorio de medicamentos. En la bibliografía identificada, existen recomendaciones vigentes para el uso de Bortezomib como tratamiento, o parte del tratamiento, farmacológico para pacientes con mieloma múltiple que han recibido tratamiento (esquemas) previos. Sin embargo la cantidad de evidencia es mucho menor con respecto al uso de este mismo fármaco como primera línea de tratamiento. Se identificó una revisión sistemática Cochrane, la misma que incluyó 3 estudios clínicos aleatorizados cuya población fue compatible con la pregunta PICO del presente dictamen, en donde el sub-análisis de sobrevida global y sobrevida libre de progresión favoreció a bortezomib sobre otros esquemas sin bortezomib. De los 3 estudios identificados solamente un estudio reportó calidad de vida y esta no fue diferente entre los dos grupos de estudio. Por lo expuesto, el Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación ­ IETSI, aprueba el uso de Bortezomib en pacientes con mieloma múltiple recidivante y/o refractario a uno o más tratamientos previos. La vigencia del presente dictamen preliminar es de dos años.

Análisis de costo-efectividad del esquema de quimioterapia bortezomib más ciclofosfamida más dexametasona versus bortezomib más talidomida más dexametasona versus lenalidomida más dexametasona como tratamiento de inducción en pacientes con mieloma múltiple activo y riesgo estándar en Colombia / Cost-effectiveness analysis of the chemotherapy regimen bortezomib plus cyclophosphamide plus dexamethasone versus bortezomib plus thalidomide plus dexamethasone versus lenalidomide plus dexamethasone as induction therapy in patients with active

Problema de investigación: calcular los costos y la efectividad esperada de bortezomib+ iclofosfamida+dexametasona comparado con bortezomib+talidomida+dexametasona y con enalidomida+dexametasona para el tratamiento de inducción en pacientes con mieloma múltiple (mm) \r\nactivo con riesgo estándar candidatos a trasplante de células madre sin antecedente de quimioterapia o rasplante de progenitores hematopoyéticos en Colombia. Tipo de evaluación económica: Análisis costo-\r\nefectividad. Población objetivo: Pacientes con diagnóstico de MM activo con riesgo estándar candidatos a trasplante de células madre mayores de 18 años. Intervención y comparadores: Intervención: Bortezomib+\r\nCiclofosfamida+Dexametasona (CyBorD), Comparadores: Bortezomib+Talidomida+Dexametasona(VTD)\r\nLenalidomida+Dexametasona(RD). Horizonte temporal: 20 años. Tasa de descuento: En el caso base se empleó una tasa de descuento del 5% tanto para los costos como para los desenlaces de efectividad. Se llevó a cabo análisis de sensibilidad con tasas de descuento de 0%, 3,5%, 7% y 12%. Estructura del modelo: Los datos de efectividad y seguridad se obtuvieron de ensayos clínicos; los valores de utilidad se obtuvieron de estudios de calidad de vida en pacientes con mieloma múltiple. Desenlaces y valoración: De acuerdo con las recomendaciones del manual metodológico del IETS y por tratarse de una condición que afecta considerablemente la calidad de vida, se empleó los AVAC (años de vida ajustados por calidad) como medida de desenlace. Costos incluidos: Se consideró los costos sanitarios directos asociados a las tecnologías evaluadas y a los desenlaces en salud incluidos en el modelo de decisión planteado de acuerdo al manual \r\nmetodológico del IETS. Fuentes de datos de costos: Se utilizó como fuentes de información de recursos, GPC del manejo del MM, ensayos clínicos y consulta a experto clínico. Los datos de costos de medicamentos se consultaron en el SISMED; los costos de procedimientos, en el tarifario ISS 2001;\r\ny el valor de procedimientos no disponibles en el tarifario se solicitó directamente a prestadores. Resultados del caso base: Los costos descontados al 5% para CyBorD, VTD y RD fueron $ 126.344.818, $ 34.477.346 y $ 132.435.892 respectivamente. Los AVAC descontados al 5% fueron 3.571, 3.778 y 2.927 respectivamente. La alternativa RD fue dominada. La RCEI entre CyBorD y VTD fue de $ 39.360.977/AVAC adicional. Análisis de sensibilidad: Los costos para CyBorD, VTD y RD empleando simulación de MonteCarlo fueron de $146.709.228 (±,$2.622.197); $158.521.482 (±$3.075.068) y $152.524.980 (±$2.528.093) respectivamente. Los AVAC de estas alternativas fueron de 5.531 (±0.161), 4.025 (±0.250) y 3,486 (±0.234) respectivamente. La alternativa CyBorD dominó a VTD y RD en todas las iteraciones. La curva de aceptabilidad mostró que en el 100% de las iteraciones CyBorD fue costo efectiva en comparación a las otras alternativas. Conclusiones y discusión: La alternativa CyBorD fue la estrategia dominante frente a \r\nVTD y RD en pacientes con MM activo con riesgo estándar susceptibles de TCM en Colombia. Este hallazgo está acorde a estudios realizados en otros países. La evaluación tiene varias limitaciones derivadas de la falta de datos a largo plazo de nuestro medio especialmente para utilidades. Otra limitación significativa fue la pobre participación de expertos clínicos en la validación de la pregunta, modelos y uso de recursos.(AU)

Análisis de impacto presupuestal del esquema de quimioterapia Bortezomib más Ciclofosfamida más Dexamestasona versus la inclusión de este esquema en el plan obligatorio de salud como tratamiento de inducción en pacientes con mieloma múltiple activo y ries / Analysis of the budgetary impact of the Bortezomib chemotherapy regimen plus Cyclophosphamide plus Dexamestasone versus the inclusion of this scheme in the mandatory health plan as an induction treatment in patients with active multiple myeloma and R

Tecnologías evaluadas: Bortezomib+Ciclofosfamida+Dexametasona (CyBorD). Sin inclusión del Bortezomib en el plan obligatorio de salud (POS); Bortezomib+Ciclofosfamida+Dexametasona. Asumiendo la inclusión del Bortezomib al POS. Población: Pacientes mayores de 18 años con diagnóstico de Mieloma Múltiple activo con riesgo estándar candidatos a trasplante de células madre (TCM). Perspectiva: Sistema General de Seguridad Social en Salud (SGSSS) en Colombia. Horizonte temporal: El horizonte temporal de este AIP en el caso base corresponde a un año. Adicionalmente se reportan las estimaciones del impacto presupuestal para los años 2 y 3, bajo el supuesto de la inclusión en el POS en el año 1. Costos incluidos: Costos directos sanitarios: -Esquema de quimioterapia de inducción con CyBorD, -Tratamiento coadyuvante, \r\n-Tratamiento profiláctico, -Manejo de reacciones adversas, -Terapia de mantenimiento. Fuente de\r\ncostos: -Solicitud a entidades de salud (EPS, IPS), -Tarifario Instituto de Seguro Social (ISS) 2001 (más el 30%), -SISMED, -Circulares de regulación de precios de medicamentos. Escenarios: Se consideró dos escenarios: sustitución optimista y conservadora. En el primero, la tecnología nueva reemplaza a la actual en 80% en el primer año, 90% en el segundo y 100% en el tercero. En el segundo, la tecnología nueva inicia con una adopción del 80%, y 85% y 90%. Resultados: El valor en pesos colombianos que deberá invertirse para la adopción del esquema de quimioterapia de inducción para MM con la tecnología nueva de CyBorD es de $177.291.721.100 y el costo del tratamiento actual es de $162.062.078.657. El impacto presupuestal incremental, es de $15.229.642.443, $35.935.175.989 y $56.901.944.287 para los años 1, 2 y 3\r\nrespectivamente con el nuevo esquema de CyBorD.(AU)

Seguridad y eficacia del uso de bortezomib en combinación con lenalidomida y dexametasona en pacientes com leucemia de células plasmáticas primaria / Safety and efficacy of bortezomib in combination with lenalidomide and dexamethasone in patients with primary plasma cell leukemia

La leucemia de células plasmáticas (LCP) es una forma rara pero agresiva del mieloma múltiple caracterizado por niveles elevados de células plasmáticas circulantes en la sangre periférica. La LCP se puede originar de novo (forma primaria) o ser secundaria a la transformación leucemia del mieloma múltiple (forma secundaria). El pronóstico de la LCP es pobre; con una mediana de sobrevida entre 6 y 11 meses. La sobrevida es más corta (entre dos y siete meses) cuando la LCP es secundaria y aparece en el contexto de un caso recurrente o refractario de MM. Respecto al tratamiento de la LCP, no existen ensayos prospectivos que hayan investigado la eficacia y seguridad de un tratamiento específico. Las recomendaciones actuales se basan primariamente en información proveniente de series pequeñas de casos recogidos de manera retrospectiva. En la presente evaluación de tecnología sanitaria se identificó evidencia de muy baja calidad respecto a los efectos de los regímenes que contienen bortezomib versus los regímenes sin bortezomib en pacientes con LCP primario. En general, la mediana de la sobrevida global observada en los estudios disponibles fue mayor en el grupo de pacientes que recibieron regímenes con bortezomib respecto a los regímenes sin bortezomib; llegando a ser superior a los 12 meses en una serie de casos. Aunque con un nivel de evidencia baja, el uso de regímenes en base a bortezomib sugiere la prolongación de la sobrevida, comparada con la quimioterapia convencional. Por lo expuesto, el Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación-IETSI, aprueba temporalmente el uso del esquema de bortezomib, lenalidomida y dexametasona para el tratamiento de pacientes con leucemia de células plasmáticas primaria. Dado que la evidencia que respalda el uso de regímenes en base a bortezomib para el tratamiento de pacientes con LCP primario es aún limitada, se establece que el efecto del tratamiento con el esquema de bortezomib, lenalidomida y dexametasona en el tratamiento de LCP primario se evaluará con los datos de los pacientes que hayan recibido el esquema por el lapso de dos años para determinar el impacto de su uso en varios desenlaces clínicos. Esta información será tomada en cuenta en la re-evaluación de este medicamento para efectos de un nuevo dictamen al terminar la vigencia del presente Dictamen Preliminar.(AU)

Seguridad y eeficacia de bortezomib en comparación a esquemas que no lo incluyen para el tratamiento de primera linea en mieloma multiple con compromiso renal / Safety and efficacy of bortezomib compared to schemes that do not include it for first line treatment in multiple myeloma with renal impairment

INTRIDUCCIÓN: Antecedentes: El Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación (IETSI) ha recibido la solicitud de evaluar el uso de Bortezomib para su usi en pacientes con mieloma múltiple que se presentan con compromiso renal dentro del sistema de EsSalud, indicación actualmente no compromiso renal dentro del sistema de EsSalud, indicación actualmente no contemplada en el petitorio de medicamentos. Esta ación sigue lo estipulado en la Directiva número 002-IETSI-ESSALUD-2015 y el objetivo final es determinar el estado del arte sobre la eficacia y seguridad de Bortezomib en el escenario específico. Generalidades: El mieloma múltiple es una neoplasia hematológica caracterizada por la proliferación de células plasmáticas que producen inmunoglobulinas monoclonales. Estas células proliferan en la médula ósea y suele producir destrucción ósea masiva que se maifesta con lesiones osteolíticas, osteopenia e incluso fracturas patológicas. Clinicamente suele presentarse con dolor óseo y lesiones líticas, proteinas séricas totales incrementadas, algina proteína monoclonal incrementada en suero u orina, anemia de origen incierto, hipercalcemia e incluso insuficiencia renal aguda o síndrome nefrótico por amiloidosis primaria concurrente. Tecnología Sanitaria de Interés: sobre Bortezomib: Bortezomib es un inhibidor de proteosomas, el primero de su clase, que actúa en la homeostasis proteica celular bloqueando especificamente el proteosoma 26. Este proteosoma 26 es una enzima que se encarga normalmente e catalizar todas las proteínas anormales que son generadas usualmente en el metabolismo. la inhibición de este proteosoma conlleva a apoptosis celular y es por lo tanto un blanco interesante en terapia del cáncer. Actualmente, Bortezomib no es parte del petitorio farmacológico de EsSalud para el manejo de mieloma múltiple. METODOLOGÍA: Estrategia de Busqueda: El protocolo de esta revisión sistemática fue preparado y revisado con el equipo técnico de IETSI. Ha sido registrado como el producto de una consultoria comisionada según consta en la Ordem de Servicios y Términos de referencia correspondientes. Las seguientes fuentes han sido revisadas y consultadas. RESULTADOS: Se obtuvo originalmente 7 documentos a partir de las fuentes diferentes a bases de datos bibliográficas. En la siguiente tabla se presenta los resultados de la estrategia de búsqueda para el caso de las base de datos bibliográficas. CONCLUSIONES: Las recomendaciones vigentes sobre el uso de Bortezomib, como terapia combinada triple, están previamente inclen guías clínicas contemporáneas y en evaluaciones independientes provenientes del Reino unido, Canadá y los Estados unidos. Además están debidamente respaldadas por estudios que respaldan su buen nivel de evidencia y grado de recomendación. El Instituto de Tecnologías en Salud e Investigación-IETSI, aprueba de bortezomid subcutáneo en pacientes adultos con diagnóstico reciente de mieloma múltiple que debutan clínicamente con daño renal, que no han tenido tratamiento sistémico prévio y que se encuentrem en cualquier nivel de riesgo o estadio de la enfermedad. El efecto de bortezomabi subcutáneo se evaluará con los datos de los pacientes que lo hayan recibido para determinar el impacto de su uso en varios desenlaces incluyendo los intermedios como los clínicos. Esta información será tomada en cuenta en la re-evaluación de este medicamento para efectos de un nuevo dictamen al terminar la vigencia del presente Dictamen Preliminar.

Efectividad y seguridad de bortezomib y lenalidomida comparados con regímenes que no los contienen para pacientes con mieloma múltiple / Effectiveness and safety of bortezomib and lenalidomide compared to regimens that do not contain them for patients with multiple myeloma

Introducción: el mieloma múltiple (MM) es un desorden neoplásico de células plasmáticas que representa aproximadamente el 1% de las enfermedades neoplásicas y el 10% de las neoplasias hematológicas; la edad promedio de diagnóstico es de 70 años. Se clasifica como asintomático y sintomático, de acuerdo con el compromiso de órganos o tejidos, el cual se caracteriza por elevación del calcio sérico, insuficiencia renal, anemia y enfermedad ósea. La introducción del trasplante de progenitores hematopoyéticos (TPH) y la disponibilidad de nuevos medicamentos, ha modificado el tratamiento y mejorado su pronóstico. Objetivo: evaluar los beneficios y riesgos del uso de bortezomib y lenalidomida para el tratamiento de pacientes con mieloma múltiple. Metodología: se realizó una búsqueda de evidencia en las bases de datos: MEDLINE, EMBASE, la Librería Cochrane y LILACS. Dos evaluadores de manera independiente, tamizaron las referencias obtenidas, resolviendo las discrepancias por consenso. La calidad de los estudios seleccionados fue evaluada empleando la herramienta AMSTAR. Resultados: se identificaron 29 referencias, de las cuales se incluyeron 3 revisiones sistemáticas de alta calidad. Se presentan los datos de efectividad y seguridad de comparaciones entre regímenes que contienen bortezomib o lenalidomida con aquellos que no contienen estos agentes, en términos de parámetros de respuesta específica, supervivencia libre de progresión (SLP), supervivencia global (SG) y eventos adversos. Conclusiones: Tanto bortezomib como lenalidomida son alternativas terapéuticas efectivas para el tratamiento de inducción en pacientes con mieloma múltiple. Los eventos adversos más comúnmente relacionados con el uso de estos medicamentos son el herpes zoster y la neuropatía periférica para bortezomib, y trombosis venosa profunda para lenalidomida. (AU)